随机临床试验中，如何处理不依从或停止治疗的问题

　　在设计随机临床试验(randomized clinical trials)时，需要将每位研究对象随机分配，以接受不同的治疗方法，来确定一种方法是否比另一种方法更好。

　　然而，在研究实施过程中，难免会遇到一些研究对象可能不遵从方案中规定的治疗，比如转向其他随机治疗，服用非试验药物，或无法继续坚持既定的研究方案。

　　这些情况会导致随机化不再“随机”，在分析试验数据时必须考虑到，否则将会影响试验结论的准确性。 按照惯例，临床试验的评估分析是以意向治疗(ITT)原则为基础的，即根据研究对象被随机分配到的治疗方法，而非最终接受的治疗方法来比较他们的结果。然而，当出现研究对象不依从的情况时，基于ITT原则的分析将无法捕捉到研究对象若依从该治疗的效果。因此，为了调整不依从性，可以对临床试验结果进行统计学调整。

　　调整方法

　　简单方法：

　　最简单的调整方法即在分析试验数据时，直接忽略不依从研究对象的部分或全部数据。其中一种经典的方法是“符合方案分析”(per-protocol analysis)，即只纳入参与者遵守治疗方案时的数据。然而，某些情况下，依从与不依从原始治疗方案的患者，可能在疾病风险上有着根本的差距，直接剔除不依从者的数据可能会产生偏倚，从而无法反映治疗的真实疗效。

　　复杂方法：

　　为了平衡依从与不依从患者之间可能存在的根本差异，许多复杂的方法应运而生。其中，“逆概率删失加权”(IPCW)被广泛应用于随机临床试验的分析中，以调整治疗不依从问题。 与简单的符合方案分析一样，IPCW法剔除了研究对象在不依从原始治疗方案后的数据。该方法将依从或不依从治疗的研究对象按其发生相关结局的风险进行分组(将研究对象分成具有相似危险因素的小组)，计算每组中不依从治疗的比例。这种方法可以识别出与不依从者具有相似预后特征的依从者，并增加他们的数据所占权重，用加权后的依从者的信息取代不依从者不依从治疗后损失的信息。权重由不依从的研究对象比例以及依从和不依从者间预后特征的相似性决定。 例如，如果一项试验将10例患者随机分配到治疗组，其中8例患者由于病情影响未能坚持治疗方案，IPCW法会将8例不依从者剔除，将2例依从者的权重提高至5倍，即[(10-8)/10]的倒数。如果试验还将10例非患者随机分配到治疗组，其中2例未依从治疗，那么IPCW将剔除这2例非患者，并将其余8例依从者的权重提高至1.25倍，即[(10-2)/10]的倒数。

不依从的研究对象比例越大，应用于具有相似特征的依从者的权重越大。为了解所有人都依从治疗方案的情况，IPCW法将不依从者剔除后，比较对照组的研究对象与加权后的治疗组研究对象的疗效差异。 调整不依从问题时，应用复杂方法相较于简单方法会产生较小的偏倚，然而需要注意复杂方法的前提假设。IPCW法的关键假设是“不存在未测量的混杂因素”。研究者需事先测量研究对象的特征，如年龄或疾病特征，这些特征可能影响试验结局及治疗的依从性。包括试验开始时存在的特征，以及试验期间可能发生变化的特征。与简单方法不同，IPCW可以调整从试验开始到研究对象停止遵守治疗方案之间的变化。如果所有具有相同特征的研究对象都未坚持治疗，IPCW就会遇到问题，即没有相似的研究对象用于加权。

　　如何应用调整治疗不依从性的方法?

　　以一项评估低脂饮食模式对绝经后妇女乳腺癌发病率的影响的随机对照试验为例。该试验共纳入了48835名50至79岁的绝经后妇女，并将19541人随机分配到饮食调整干预组，29294人分配到对照组。试验显示，在平均8.1年的随访时间里，干预组的妇女消耗了较少的膳食脂肪，与对照组的女性相比，乳腺癌的发病率也较低 [0.42% vs 0.45%;HR=0.91 (95%CI, 0.83-1.01)]。研究人员而后意识到许多人在遵循饮食指导方面有困难，随即对不依从性进行了调整。他们在分析中排除了不依从的妇女，只包括继续坚持的妇女，并使用IPCW方法对与依从性可能相关的因素进行加权。这些因素包括：年龄、BMI、饮酒和情绪因素。浸润性乳腺癌加权后的HR为0.85(95%CI, 0.71-1.02)，较未调整的估计值低。这些结果表明，对不依从性的调整加强了干预和结局之间的关联。

　　如何解释调整了治疗不依从性的分析?

　　并非所有发生治疗不依从的试验都需要调整。例如，一些研究对象因为不能忍受治疗而停止依从，其实代表了在临床实践或日常生活中会发生的情况。但如果不依从无法代表实践中会发生的情况，而且可能改变试验的结果，此时调整不依从性是有意义的。 调整治疗不依从性的方法估计了如果所有研究对象都能遵从规定的治疗方案，在临床试验中可能发生的情况。因此，当评估一个新的治疗方法是否有效时，需要了解研究者是否对因不依从而导致的潜在偏倚进行处理以及相应处理方法。

参考文献：

Adler AI, Latimer NR. Adjusting for Nonadherence or Stopping Treatments in Randomized Clinical Trials. JAMA. 2021;325(20):2110–2111

Prentice RL, Caan B, Chlebowski RT, et al. Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):629-642.