创新药I期临床试验阶段包含哪些核心点？

　　I期临床试验，是创新药成药性的验证结果，同时也是验证一个品种最终能否成药的开始。对于I期临床试验，非临床专业从业人员大都停留在“健康受试者、几十例、耐受性、安全性”的表层概念，而对这一阶段的实操和具体内容，知之不多。在此，笔者根据多年项目参与经验及对指导原则的学习，总结了I期临床阶段的核心试验及其内容，希望能使读者初探I期临床阶段临床开发的具体工作。

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　　I期临床试验简介

　　传统意义上的I期临床试验，是初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室非临床研究的基础上，将新药开始用于人类的试验。

　　其目的，是在于了解剂量反应与毒性;进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药动学，以提供初步的给药方案;受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象;方法为开放、对照、随机、盲法;受试者例数为20~30例。

　　介绍I期临床试验内容，很有必要先从其如何进行申请开始介入。2018年1月，药监部门发布《新药I期临床试验申请技术指南》，指南中临床工作首先要求介绍总体研究计划，即临床试验方案的设计依据，主要内容包括拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案、药物安全性评价方法、风险控制计划等。这里，重点介绍下非临床研究结果和临床方案设计。

　　➣ 非临床研究结果

　　该部分内容主要分3块，即药理、毒理、药代。药理应包括已完成的用于提示药效的非临床试验结果。毒理应分项列出安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验以及其他毒性试验;如果有些研究还没有进行或不需要进行，需要说明理由和依据。非临床药代应包括药物的吸收、分布、代谢及排泄(ADME)。

　　➣ 临床试验方案

　　方案主要包含下列信息：1)研究背景，简述药物的适应症情况，简述药物已有的临床有效性及安全性资料(如有);2)试验目的;3)预计参加的受试者数量;4)入选标准和排除标准描述;5)给药计划描述，包括持续时间、起始剂量、剂量递增方案和终止条件、给药方案并描述首剂量确定依据和方法;6)检测指标、对受试者安全性评价至关重要的相关试验详细信息，如受试者生命体征和必要的血液生化监测;7)中止研究的毒性判定原则和试验暂停标准。

　　方案依次包括3部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药动学试验方案、连续给药药动学试验方案。PS：现下，通常还会在I期临床期间做一些食物药物的小临床。

　　图1.1 《新药I期临床试验申请技术指南》

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　　首次临床试验&MRSD

　　国内申请I期临床试验，未必是一个药物的首次临床试验申请，而药物的首次临床试验的内容，更能体现申办方对于品种的总体把控和开发策略。

　　首次临床试验，是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药，第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。在物种差异尚未完全明确的情况下，它是安全性风险最高的一个临床试验。而进行临床试验之前，起始剂量的选择，为第1道必答题。

　　➣ 最大推荐起始剂量MRSD

　　确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。在一个新化合物进入临床试验之前，申请人应完成一系列的临床前研究。其中包括：药效学研究、动物药代动力学研究(吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。

　　在2012年发布的《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》提供了确定在成年健康志愿者中开展新药临床试验的最大推荐起始剂量的策略：1)可用相关动物的NOAEL换算为HED，除以适当安全系数，得到MRSD;2)可用相关动物的暴露量和药代动力学参数换算为人体药代动力学参数，根据预测的人体生物活性暴露量推算人体预期生物效应剂量。一般来说，研究者应采用较低的起始剂量。另外，对于临床前数据的可预测性把握不大的药物，采用最低预期生物效应剂量作为人体初始剂量可能更为合适。

　　首次临床试验最大推荐起始剂量的确定应由多部门、多专业共同探讨，应综合所有的临床前数据及类似化合物或同一作用机制化合物既往的临床经验和数据，凭借可靠的科学判断，以确保受试者的安全和试验设计的合理性。鼓励申请人就药物首次临床试验最大推荐起始剂量的相关问题与审评机构进行讨论。

　　图2.1 《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》

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　　推荐早期进行的I期临床试验

　　I期临床试验，最早开始的通常为单次给药剂量递增研究(即常说的单剂量爬坡)，在数据积累到一定程度，还会开展多剂量、食物药物、以及物质平衡等等;现将《创新药临床药理学研究技术指导原则》中推荐早期进行的几个临床试验进行介绍。

　　➣ 单次/多次给药剂量递增研究

　　单次给药剂量递增(SAD)研究和多次给药剂量递增(MAD)研究通常包含安全耐受性评价和PK评价等。其中，单次/多次给药剂量递增PK研究是最早探索创新药人体内PK特征并关联暴露量与药物安全性(有时包含药效)关系的研究，可结合在耐受性研究中开展。SAD研究可以在较宽剂量范围内获得创新药单次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK特征、剂量比例特征、线性范围等数据。MAD研究可获得创新药多次给药不同剂量下的安全性和耐受性、PK特征、剂量比例特征、线性范围、时间依赖性、蓄积程度等数据。通过早期临床PK研究，可以探索和了解给药剂量与药物体内暴露之间的关系，评价药物制剂的合理性及指导制剂优化等。为了更早和更好地了解暴露-效应关系，建议在SAD和MAD研究中尽可能考察药物在较宽剂量范围内的PK/PD，为后续临床研究方案的选择提供依据。早期SAD和MAD研究通常在健康志愿者中进行。有时，SAD和MAD研究可根据药物的特性、适应症特点和临床需求等选择患者开展研究。

　　➣ 食物影响研究

　　食物影响研究考察的是与不进餐相比，受试者进餐后创新药体内暴露的变化，以及不同类型的饮食对暴露的影响。食物影响研究结果可用以支持后续临床研究中受试者服药和饮食类型或时间的设计安排，并最终用以指导撰写说明书。特别指出，食物引起的暴露的变化最终能否对临床用药带来明显影响，需结合临床研究的安全有效性结果以及暴露-效应关系分析进行综合评价。当食物引起的暴露水平的变化对临床用药有明显影响时，需要在说明书中明确患者服药时是否可以同时饮食或者服药和饮食之间的时间窗。如拟上市制剂与临床研究所用制剂不同，建议关注拟上市制剂的食物影响问题。

　　➣ 物质平衡研究

　　物质平衡研究考察创新药在人体内的吸收、代谢和排泄特征，阐明原型药及其代谢产物在人体内代谢/消除的途径和时间过程等问题，其对全面认知创新药的临床用药安全有效性结果具有重要意义。物质平衡研究结果对药物相互作用研究和探索性/确证性临床研究设计具有重要参考作用，对肝/肾功能不全人群研究的必要性提供依据。建议关注在人体物质平衡研究中发现的未在动物实验中观察到的新代谢产物和与其他物种体内不成比例的高浓度的代谢产物。物质平衡研究可以采用放射性同位素示踪法或其他合适的方法开展。

　　图3.1 《创新药临床药理学研究技术指导原则》

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　　I期临床试验：PK的设计&参数估算

　　通过上述I期临床的内容介绍，不难看出，PK的研究一直在线，现就PK的研究设计、参数的估算、以及研究报告内容进行进一步的介绍。

　　➣ 单次和多次给药剂量递增PK研究设计

　　设计应能实现信息获取的最优化，尽量减少将受试者暴露于无意义的研究剂量下，同时还应基于受试者安全保护考虑优化研究设计，避免不必要的风险暴露。

　　研究设计应基于已有非临床和同类药物的安全性、有效性信息等，重点考虑以下内容：受试人群;给药途径;起始剂量、最大剂量/暴露量、剂量递增方式;最长给药持续时间、给药速度/频率;同一个剂量组中受试者给药间隔时间;风险控制计划;进入下一个剂量组或下一项研究前需要评估的内容;每个剂量组的样本量;多次给药的蓄积情况;采样设计;安全性和/或药效作用的评估指标、评估方法和评估频率等。

　　➣ 药代动力学参数的估算

　　单次给药剂量递增PK研究主要PK参数有：Tmax、Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、Vd或Vd/F、Kel、t1/2、MRT、CL或CL/F、尿/粪排泄率(如适用)等。应根据具体情况提供相应PK参数的研究结果。

　　多次给药剂量递增PK研究除上述参数外，还包括Cmin,ss、Cmax,ss、Cav,ss、AUC0-τ及稳态波动系数(DF)、蓄积因子等。每个PK参数应根据数据分布提供算数均值、标准差、变异度、几何均值、最大值、最小值等。对于Tmax，应提供中位数和范围。应根据具体情况提供相应PK参数的研究结果。

　　➣ 研究报告

　　研究报告应提供临床研究关键设计考虑，如受试人群选择、样本量、剂量和预估暴露量水平(如有)的设计依据。

　　研究报告和附录中应提供受试者个体和平均的血药浓度、药时曲线图(包括半对数图)、PK参数等，并分析剂量-暴露比例关系。如果研究中采集了PD指标，应进行适当的PK/PD相关性分析，或者适当情况下，PK/PD分析作为单独的分析报告。在研究数据充分的情况下，可针对以下一个或多个可能影响PK的相关因素进行分析，如年龄、性别、种族、体重、肝/肾功能不全、基因多态性、饮食影响、药物相互作用等。研究报告应能实现研究目的，能对创新药的人体内PK特征进行初步总结，分析剂量-暴露比例关系、药物体内蓄积情况和暴露-效应等，为后续临床研究提供参考依据。

　　更多PK研究内容可参照《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》。

　　图4.1 《化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则》

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