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ADC安全性问题 从作用机制理解临床数据
抗体偶联药物(ADC)的设计初衷,是通过靶向性来降低化疗药物引起的毒性。传统化疗药物给药,“非结合型”(unconjugated)细胞毒性药物以游离状态分布全身,这些药物的毒性很大程度上取决于它们的作用机制。而对于ADC来说,抗体的特异性、连接子的稳定性、载荷的性质等因素,使其具有和传统细胞毒性药物不同的毒性特征。
图片来自genentech官网
ADC相关毒性概述
根据现有报道,ADC相关毒性主要包括:血液系统毒性、神经毒性,肺毒性,皮肤毒性,肝毒性,眼毒性,代谢异常,心脏毒性,以及液体相关性事件等。
各ADC的毒性特征比较. 图片来自:Drug Saf. 2021; 44(7): 733-742.
不同的ADC,毒性特征有所不同(参考上图)。例如:维布妥昔单抗较常出现血液系统毒性、外周神经病变等。T-DXd(DS-8201)的肺毒性发生率较高。临床试验阶段发现Rova-T(抗DLL3-ADC)与液体相关事件(例如:心包积液、肢体水肿等)发生有关。
影响ADC毒性的主要因素有哪些?我们主要从“与靶点相关的、对非肿瘤组织的毒性”(on-target,off-tumour)以及“与脱靶相关的、对非肿瘤组织的毒性”(off-target,off-tumour)两方面来讨论。
on-target,off-tumour
靶抗原的表达模式会影响细胞毒性药物的分布和聚集。以靶向Lewis Y抗原的ADC BR96-阿霉素为例,该抗原在人体的非肿瘤组织中也有表达,尤其是胃肠道。与阿霉素以传统给药方式相比,BR96-阿霉素未引起明显的血液学或心脏毒性,但是近90%的患者出现≥2级呕吐(阿霉素传统给药方式的发生率为22%),还观察到淀粉酶和/或脂肪酶升高以及呕血,这些在阿霉素传统给药时未观察到。
另有一个例子,使用靶向CD44的ADC bivatuzumab mertansine,近80%的患者出现皮肤毒性,包括中毒性表皮坏死松解症,导致部分患者出现严重或致命的表皮脱落,目前认为与皮肤上的靶蛋白表达有关。
此外,尽管具有相同的载荷(都为MMAE)、都使用了可切割型连接子(linker)、药物-抗体比例(DAR)相近(3.5~4),但是维布妥昔单抗(靶点是CD30)、polatuzumab vedotin(靶点为CD79b)和 enfortumab vedotin(靶点为nectin-4)的毒性特征也存在差异。例如,40%使用enfortumab vedotin的患者出现味觉障碍,这可能与唾液腺中nectin-4的表达有关。而brentuximab vedotin或polatuzumab vedotin的关键临床试验中却没有观察到这种毒性。
再举另一个例子,具有不同载荷的新型抗HER2-ADC:T-DXd(DS-8201)和trastuzumab duocarmazine的肺毒性发生率较高,具体机制尚不清楚。有意思的是,抗HER2-ADC T-DM1的心脏毒性似乎比曲妥珠单抗要低。原本预计ADC可能会引起更高的心脏毒性,因为ADC直接向表达HER2的心肌细胞释放载荷,但这种预测并未在临床上观察到,造成这些差异的原因尚不清楚。
off-target,off-tumour
与靶向相关性毒性相比,与脱靶相关性的不良反应可能是ADC毒性的主要因素。现有数据显示,不考虑抗体部分,载荷MMAE与贫血、中性粒细胞减少、周围神经病变有关;DM1与血小板减少、肝脏毒性有关;MMAF和DM4与眼毒性有关。这种脱靶毒性可能主要与载荷在循环、非肿瘤组织、肿瘤微环境(TME)中的释放,以及载荷对相关非肿瘤组织的后续影响有关。
并且,这种脱靶毒性可能与载荷所属类型的关联性不高。例如,无论ADC的靶点是什么,MMAF眼毒性常见,而MMAE发生率不高,尽管这两种药物都属于auristatin类细胞毒性药物(微管蛋白抑制剂)。
分析造成这一现象可能的原因,与可切割型连接子相比,不可切割连接子在血浆中更稳定,但是其抗体-连接子结构依赖溶酶体降解以释放载荷,故常导致载荷上的带电氨基酸保留,这可能会影响药物疗效或细胞通透性。
MMAF常通过不可切割连接子递送,从连接子上释放后,MMAF可能还保留电荷,从而在角膜上皮细胞内积聚。而MMAE常通过可切割型连接子递送,疏水性更强,能够穿透细胞膜磷脂双层,故可扩散出角膜上皮细胞。
但是,无论连接子的类型如何,几乎所有以DM4为载荷的ADC,以及一部分以DM1为载荷的ADC观察到了眼毒性,提示这种毒性并不完全归因于带电载荷。
值得注意的是,部分已知靶抗原在眼部表达的ADC,并未显示出眼毒性。对于部分ADC来说,靶抗原可能在非肿瘤组织中表达,但其水平不足以引起毒性。以TROP2(戈沙妥珠单抗的靶抗原)为例,在TROP2动物模型试验中,戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan)的毒性特征与单独使用其载荷SN-38相当,这也提示了在ADC毒性中,脱靶毒性可能占主要因素。
ADC的毒性问题十分复杂,下图综合展示了ADC对非肿瘤细胞产生毒性的潜在机制,除了非肿瘤细胞上也有靶抗原表达以外,不依赖于靶抗原的ADC摄取也是一个重要因素,包括:1、能与ADC IgG抗体Fc段结合的受体,例如Fcγ受体(FcγR)、新生儿Fc受体(FcRn)、C型凝集素受体(CLR)。2、非特异性内吞机制(例如巨胞饮作用和微胞饮作用),能内化整个ADC或游离载荷;3、由于连接子不稳定或细胞外蛋白酶使得载荷在细胞外释放。5、旁观者效应。
举个例子,T-DM1相关的血小板减少症,可能部分由于未成熟巨核细胞通过FcγR摄取ADC,从而影响了巨核细胞的正常分化。临床前研究数据显示,部分ADC的靶抗原并不在眼部表达,胞饮作用是引起眼毒性的可能原因。
此外,同一个ADC在不同肿瘤类型中也会表现出不同的毒性特征。相同剂量下,glembatumumab vedotin(靶点是gpNMB)可导致30%的黑色素瘤患者出现严重皮疹(包括1例致死病例),但在乳腺癌患者中仅有4%。不同肿瘤类型中,肿瘤相关抗原对免疫系统的激活特征可能存在差异,但是造成这一现象的具体原因仍不清楚。
写在最后:现有数据提示我们,仅根据ADC的结构难以完整预测ADC的安全性问题,进行临床试验或实际临床应用这些药物时,需重视监测、剂量选择、不良事件报告的重要性。同时也期待临床前和基础转化研究的进一步深入。
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