尼拉帕尼一线治疗可显著改善 HRR 突变 mCRPC 患者的 PFS- MAGNITUDE 试验（NCT03748641）结果

　　First-line treatment with niraparib significantly improves PFS in patients with HRR-mutated mCRPC

　　尼拉帕尼一线治疗可显着改善 HRR 突变 mCRPC 患者的 PFS

　　【1】MAGNITUDE 试验的第一个结果显示，在具有HRR 相关基因改变的患者中，在醋酸阿比特龙和泼尼松 (AAP，AAP，abirateroneacetate andprednisone) 中添加尼拉帕尼可改善转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的影像学无进展生存期和其他临床相关结果。没有证据表明将尼拉帕尼加入 AAP 对 HRR 非突变患者有益。

　　【2】高达 30% 的 mCRPC 患者存在与 HRR 相关的基因(例如 BRCA2)改变，这些改变与预后不良相关，但赋予了对 PARP 抑制的敏感性 [1,2]。雄激素受体信号调节前列腺癌中的 DNA 修复，为靶向雄激素受体与 PARP 抑制联合提供了理论基础 【rationale】[3]。PARP 抑制剂 尼拉帕尼 在经过大量先前治疗的 HRR 基因改变的 mCRPC 患者中显示出抗肿瘤活性。

　　【3】启动了 3 期 MAGNITUDE 试验(NCT03748641)，以评估 尼拉帕尼 联合 AAP 治疗 mCRPC 在前瞻性选择的 HRR 相关基因改变或不改变的患者中的疗效。具有 HRR 生物标志物 (HRR BM+) 【解读：具有 HRR 生物标志物，指HRR BM+】【BM，biomarker】和没有特定基因改变 (HRR BM-) 【解读：没有特定基因改变，指HRR BM-】的参与者被随机分配接受尼拉帕尼加 AAP 或安慰剂加 AAP。主要终点是 BRCA1/2 突变亚组的 rPFS，其次是所有 HRR BM+ 参与者【Primary endpoint was rPFS in the BRCA1/2-mutated subgroup followed by all HRR BM+ participants. 】。次要终点是开始细胞毒性化疗的时间、症状进展的时间和总生存期。其他终点包括 PSA 进展时间和客观反应率。Kim Chi 博士(加拿大不列颠哥伦比亚大学)介绍了第一个结果 [4]。

　　【4】共有 423 名 HRR BM+ 患者以 1:1 的比例随机分配至尼拉帕尼加 AAP 或安慰剂加 AAP。中位随访 18.6 个月后，尼拉帕尼加 AAP 显著改善了 BRCA1/2 突变亚组的 rPFS(16.6 个月 vs 10.9 个月;HR 0.53;P=0.0014)。

　　【解读：】

　　此外，尼拉帕尼加 AAP 显着改善了所有 HRR BM+ 患者的 rPFS(16.5 个月 vs 13.7 个月;HR 0.73;P=0.0217)。在所有 HRR BM+ 患者中，尼拉帕尼加 AAP 延迟了细胞毒性化疗时间(HR 059;P=0.0108)、症状进展时间(HR 0.69;P=0.0444)和 PSA 进展时间(HR 0.57;P=0.0001)。总体响应率从 28% 提高到 60%。对总生存期的首次中期分析尚不成熟。

　　【5】对 233 名 HRR BM-患者进行的预先计划的无效分析【 futility analysis】显示，在预先指定的复合终点(第一次PSA 进展或 rPFS;HR 1.095)中，将尼拉帕尼添加到 AAP 中没有益处。没有看到新的安全信号。在 HRR BM+ 患者中，尼拉帕尼加 AAP 和安慰剂加 AAP 组分别有 67% 和 46.4% 出现 3/4 级不良事件，分别有 10.8% 和 4.78% 停止治疗。两组之间的整体生活质量没有临床上的显着差异。

　　【6】基于这些结果，Chi 博士得出结论：“MAGNITUDE 研究结果支持 尼拉帕尼 加 AAP 作为 mCRPC 且有HRR 相关基因改变患者的新首选治疗方案。此外，MAGNITUDE 强调了检测 mCRPC 患者 HRR 基因改变的重要性，以确定谁将从尼拉帕尼联合 AAP 中获得最佳益处。”
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