IASLC分级系统可以更好的预测肺腺癌生存、临床病理特征和基因型特征

　　肺腺癌新的IASLC分级系统采用主要组织学模式和高级别成分的程度进行肿瘤分级。既往研究已确认，较单纯主要组织学模式分级系统具有更好的预测预后的作用。这项研究进一步支持新的IASLC分级系统具有较高水平的预后作用，同时还表明其定义的不同分级亚型与生存以及许多临床病理特征、基因型特征密切相关。

　　研究背景

　　肺腺癌的组织学特征具有异质性，80%-90%为混合组织学。根据世界卫生组织(WHO)2015年分类，基于主要组织学模式的腺癌亚型与患者预后相关。2020年前采用的是临时三级分级系统：

　　1级，鳞屑状为主;

　　2级，腺泡或乳头状为主;

　　3级，微乳头状或实性为主

　　之后国际肺癌研究协会病理学委员会(IASLC)提出了一种新的IASLC分级系统，与基于主要组织学模式的分级系统相比，能更准确地预测预后，该分级系统除了包含主要组织学模式，还纳入了“高级别成分的程度”这一变量，因此可以更好的预测无复发生存(RFS)率和总生存(OS)率。

　　2021年7月的WHO胸部肿瘤分类第五版采用了新的IASLC分级系统，其后有研究验证了其预后作用。Rokutan Kurata和Kagimoto等报告，新的IASLC分级系统具有较好的预后作用。Deng的研究表明，新的IASLC分级系统与EGFR、ALK和KRAS突变相关。然而，新的IASLC分级系统与临床病理特征(如影像学表现或肿瘤基因型)间的关系尚不清楚。这项研究对781例手术切除肺腺癌按照新的IASLC分级系统进行分级，并与临床病理学和影像学特征进行了关联性评估，而且还特别关注了包括PET/CT的SUVmax在内的等术前变量。SUVmax代表肿瘤中糖酵解状态，能预测肿瘤侵袭性和肿瘤预后，新的IASLC分级系统与SUVmax的相关性将进一步从生物学角度表明其预后作用。

　　研究方法

　　这项研究分析了781例侵袭性非粘液性肺腺癌的临床病理、基因型和预后特征。

　　根据新的IASLC分级系统记录组织学亚型和高级别成分的程度(每种组织学成分以5%递增进行记录)：1级，鳞屑状为主，无或<20%高级别成分(实性、微乳头状、和/复杂腺体型);2级，腺泡或乳头状为主，无或<20%高级别成分;3级，≥20%高级别成分。对于有多个病灶的肿瘤，以最高T分期病灶为准。

　　研究结果

　　3级肿瘤与较小年龄、男性、吸烟较多和侵袭性特征(肿瘤大小、淋巴结转移、分期、淋巴血管浸润和胸膜浸润)相关。根据分级对RFS率和3年OS率进行分层，采用Cox比例风险模型多变量分析证实差异的存在(图1)。影像学上，多数3级肿瘤在CT上为实性结节，高SUVmax(图2)。基因型方面，43%的3级腺癌缺乏任何驱动突变，而79%的1级或2级腺癌可检测到一种驱动突变(表1)。患者年龄、阳性吸烟史、CT上的实性结节和较高的SUVmax被认为是3级肿瘤的重要术前预测因素，预测率>90%。

　　图1 根据肿瘤分级显示的患者结果，A.RFS;B.OS

　　图2 根据肿瘤分级显示的SUVmax以及利用SUVmax 的ROU曲线预测3级肿瘤

表1驱动突变分布

讨 论

　　这项研究证实，新的IASLC分级系统可更好的进行预后分层，这种预后作用符合预期，因其在原有的主要组织学模式基础上纳入了“高级别成分的程度”。将这项研究中患者的分级系统从主要组织学模式为主的分级系统转为新的IASLC分级系统后，103例腺泡或乳头状为主腺癌被分为3级。与其他2级腺泡和乳头状为主腺癌相比，该亚型特征是肿瘤分期更晚(肿瘤更大和淋巴结阳性)、淋巴血管浸润阳性和更为晚期的胸膜浸润。因此，新的IASLC分级系统中的“高级别成分的程度”有助于更有效的区分出侵袭性更强亚型。

　　这项研究还表明，新的IASLC分级系统中的不同级别肿瘤的基因型也存在差异。与3级肿瘤相比，EGFR突变在1级和2级肿瘤中更常见(71.6%)，而KRAS突变和RET融合在3级肿瘤中占主要地位(分别为65.0%和75.0%)。值得注意的是，42.7%的3级腺癌缺乏驱动突变，而78.8%的1级或2级肿瘤可检测到一种驱动突变。这些结果与既往报道一致。事实上，EGFR突变常见于鳞屑状和乳头状腺癌，而实性腺癌有更多的KRAS和ALK阳性。最近，Deng等报告了EGFR、KRAS和ALK的遗传学状态与分级系统的关系，61.3%的EGFR突变见于3级肿瘤，60.1%、85.1%和86%的1级、2级和3级肿瘤携带驱动突变。该结果与这项研究结果有显著不同，因此需要进一步研究分析。

　　PET/CT是临床评估是否存在肿瘤、是否存在淋巴结转移或远处转移以及预估肿瘤侵袭性的标准方法。高SUVmax代表高糖酵解，与肿瘤生长密切相关，高SUVmax表明肿瘤具有侵袭性，有荟萃分析显示预后不良肿瘤的SUVmax较高。这项研究中，中位SUVmax随肿瘤分级成比例增加，支持高级别肿瘤代谢更活跃的观点。这项研究试图根据术前因素预测高级别肿瘤，因为系列研究表明，侵袭性肿瘤的免疫检查点抑制剂和分子靶向药物治疗有更多获益。这项研究表明，可考虑将3.45作为SUVmax阈值，用以识别侵袭性肿瘤。尽管仍需验证，但这种利用分级系统术前识别侵袭性肿瘤的方法有别于传统的术后预测预后的方法。

　　总之这项研究证实，新的IASLC分级系统具有较高水平的预后作用，其定义的亚型与许多临床病理特征密切相关，包括吸烟状态、吸烟剂量、CT结果、SUVmax、肿瘤侵袭性、肿瘤大小、淋巴结转移、pTNM、淋巴血管浸润和胸膜浸润。此外，基因型特征在不同分级间存在差异。利用术前吸烟状况、CT表现(结节或阳性GGN表现)和SUVmax(阈值3.45)等变量，可以预测侵袭性3级肿瘤。
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