不可切除的 III 期非小细胞肺癌的靶向治疗

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有原发性肺癌的 85%，约有 20% 至 25% 出现局部晚期疾病(III 期)。同步放化疗 (cCT-RT) 仍然是不可切除的 III 期 NSCLC 且体能状态良好的患者的标准治疗方法 ，但预后仍然不是很理想，中位总生存期 (OS)约为 19.6 个月-28.7 个月 ， 5年 OS 率仅为 15%-32.1% 。III 期 PACIFIC 试验改变了不可切除的 III 期 NSCLC 患者的治疗模式，与安慰剂相比，cCT-RT 后接受为期一年的 durvalumab 巩固治疗显着提高了无进展生存期和 OS。免疫治疗在III 期 NSCLC的应用得到了可能，而靶向的研究相对较少。今天我们就来聊一聊不可切除的 III 期非小细胞肺癌的靶向治疗。

　　1.EGFR突变

　　在晚期NSCLC中，EGFR突变在亚洲人群中约50%，约 90% 患者均为19 外显子缺失和21外显子 L858R突变。这类突变对EGFR TKI 相对敏感。而EGFR TKI已经成为晚期EGFR突变患者的标准治疗，奥希替尼 III 期 ADAURA 结果显示，在完全切除的 I-IIIA 期 NSCLC 中，辅助奥希替尼无病生存率显著提高 。

　　局部晚期 NSCLC 中EGFR突变的患病率范围为 10% 至 30% 。对于具有致癌驱动因素的不可切除的 III 期NSCLC中，放化疗的结果仍然存在争议。有报道显示，与野生型肿瘤相比， III 期EGFR突变肿瘤的根治性放化疗后的中位 PFS 显著缩短(9.6 个月vs. 12.0 个月;多变量 HR 2.0，95% CI：0.9– 4.2，P=0.003)，尽管没有报告 OS 的差异(29.4与23.4 个月，P=0.21)。也有报道显示与野生型肿瘤相比，EGFR突变肿瘤的中位 OS 更长，尽管差异没有统计学意义。同时， cCT-RT 后EGFR突变肿瘤的远处转移频率高于野生型肿瘤或具有其他致癌改变的肿瘤。对于脑转移更为显著，3 年和 5 年的脑转移累积发生率分别为 33% 和 44%。这些数据以及来自系统评价和荟萃分析的数据表明，III 期EGFR与野生型相比，突变型肿瘤在 cCT-RT 上的 PFS 更短，这主要是因为远处转移复发，尤其是脑转移，而不管局部控制是否更好。基于 EGFR TKI 在转移性环境和早期EGFR突变 NSCLC 中的疗效，尤其是奥希替尼，开始在不可切除的 III 期EGFR突变 NSCLC 中测试 EGFR TKI 疗效。

　　一项回顾性研究评估了 EGFR TKI (n=177) 是否可以替代 III 期EGFR突变 NSCLC 患者的 cCT-RT (n=22)。该研究没有发现 OS(HR 0.71, 95% CI: 0.34–1.47)或肺癌特异性生存率(HR 0.65, 95% CI: 0.31–1.35)的差异，得出的 5 年 OS 分别为 30% 和 25 %，。有限的患者数量和该分析的回顾性并未得出明确的结论，即单独使用 EGFR TKI 代替 cCT-RT 在EGFR突变不可切除的 III 期 NSCLC 中是否是首选治疗方案。

　　表格1 EGFR TKI 在局部晚期疾病中的临床试验

　　随机 II 期 RECEL (NCT0174908) 筛选了 252 名患者并招募了 41 名不可切除的EGFR突变 III 期 NSCLC 患者，他们被随机分配接受厄洛替尼治疗 2 年加放疗或 cCT-RT。与 cCT-RT 组相比，厄洛替尼组的 PFS 显著提高(27.9个月vs. 6.4 个月，HR 0.053，95% CI：0.006-0.463，P<0.001)，不良事件发生率相同(AEs，等级≥ 1, 86.7%, 13/15) 是最常见的≥3 级 AE，皮疹 (20%) 和血液学毒性 (27%) ( 36 )。该数据为 EGFR TKI 加放疗在EGFR III 期中的作用提供了依据，但需要在 III 期临床试验中进一步评估。正在进行的吉非替尼单臂 II 期 WJOG6911L 研究中正在探索类似的策略 。

　　已在 II 期试验中评估了将 EGFR TKI 添加到放化疗策略中，但这些试验中的大多数包括野生型或未知EGFR状态的患者。CALGB 30106 试验评估了 63 名不可切除的 III 期 NSCLC 患者在序贯或 cCT-RT 中添加吉非替尼的情况。在这项试验中，所有患者接受了 2 个周期的诱导化疗加吉非替尼，然后在体能状态不佳的患者中接受放疗加吉非替尼，或在高危患者中接受 cCT-RT 加吉非替尼。尽管毒性没有增加，但与历史数据相比，中位 OS 数据非常令人失望(低风险组和高风险组分别为 19 个月和 13 个月)。与野生型肿瘤相比13 例EGFR突变型肿瘤的 PFS (P=0.87) 或 OS (P=0.88) 无差异。在另一项 II 期试验 (CALGB30605) 中报告了类似的结果，该试验评估了厄洛替尼加放疗在低风险 III 期非小细胞肺癌患者(PFS：11 个月，OS：17 个月)中进行了 2 个周期的诱导化疗后。然而，在该试验中未发现有EGFR突变的患者。相比之下，两项 II 期试验报告了在诱导化疗后使用吉非替尼和同步胸部放疗或厄洛替尼加 cCT-RT 的有希望的生存数据，达到了约 65% 的 2 年 OS 率。这些发现可能表明在这种情况下使用 EGFR TKI 可以提高生存率，尽管突变不是强制性的，前一项研究仅包括 5名EGFR突变患者，这限制了在这部分肺腺癌中的潜在结论。在 12 名EGFR突变不可切除的 III 期 NSCLC 患者中，厄洛替尼诱导治疗继以 cCT-RT 加厄洛替尼 (N=7) 或 cCT-RT (N=5) 均未报告 OS 差异(39.3对31.2个月，P=0.442)或 PFS(11.6对8.1 个月，P=0.134)。尽管EGFR突变型肿瘤比野生型 EGFR 肿瘤具有更好的 OS(74.8 vs.25.3 个月，P=0.034)可能与进展时随后的 EGFR TKI 治疗有关，与野生型肿瘤相比，EGFR 突变肿瘤的远处失败率更高(63%对42 %，P=0.463)。这尤其适用于脑转移，因为这些是EGFR突变组中首次复发的更常见部位，尽管组间没有统计学上的显着差异(46%对18%，P=0.070)。这些数据可能表明，如果我们想改变这种疾病的自然史，那么在这种情况下，具有更高颅内渗透率的 EGFR TKI 是必要的。

　　最后，两项 2 期临床试验评估了在 cCT-RT 之前诱导 EGFR TKI 在 EGFR 突变 III 期肿瘤中的作用，LOGIK0902/OLCSG0905 组间研究与吉非替尼和 RTOG 3106 (NCT01822496) 与诱导厄洛替尼后 cCT -RT 或仅 CT-RT。后来的审判由于缺乏应计而终止。

　　在 III 期 SWOG S0023 试验中评估了在未选择人群中使用 EGFR TKI 的维持策略 ( 43 )。在使用铂和依托泊苷进行 cCT-RT 以及使用多西紫杉醇进行三个周期的巩固治疗后没有进展的患者被随机分配接受吉非替尼或安慰剂维持治疗 5 年。该研究提前结束，因为在中位随访 27 个月后，吉非替尼的中位 OS 为 23 个月，而安慰剂组达到 35 个月(P=0.013)。生存率下降主要是由于疾病进展而不是治疗毒性，因为毒性死亡率与安慰剂没有差异(2% vs. 0%)。需要注意的是，该试验并未根据EGFR选择患者突变状态。也许用吉非替尼选择性地治疗仅具有EGFR突变的患者可能会导致不同的结果。

　　尽管关于 EGFR TKI 对 III 期EGFR突变 NSCLC 患者的疗效数据有限，但有证据表明，与EGFR野生型疾病，尤其是中枢神经系统 (CNS)患者相比，这些患者在铂类 CRT 后的远处控制较差对照，强调需要对具有这些疾病特征的患者进行靶向治疗。LAURA 3 期临床试验 (NCT03521154) 目前正在招募不可切除的EGFR突变 III 期 NSCLC 患者，以探索奥希替尼与安慰剂 (2:1) 相比的疗效和安全性，直至在同步或序贯放化疗后无进展的患者中作为维持治疗进展。根据盲法独立中央审查(BICR)，主要终点是每 RECIST 1.1 的 PFS;次要终点包括 CNS PFS、突变状态的 PFS、OS、安全性和耐受性(图 1)。

　　此外，almonertinib，一种新的第三代 EGFR TKI 正在 II 期试验中与胸部放疗联合用于具有激活EGFR突变的 III 期非小细胞肺癌。主要终点是放疗后 6 个月内 3 级或更高级别放射性肺炎的发生率(NCT04636593)。同样，第一代 EGFR TKI 埃克替尼正在单臂 II 期试验中作为序贯或 cCT-RT 后的维持治疗在同一患者群体中进行测试 (NCT03396185)。主要终点是 OS。此外，一项回顾性的中国 III 期和EGFR突变 NSCLC 患者正在评估这种情况下的最佳治疗方法：放化疗、放化疗加 EGFR TKI 或单独的 EGFR TKI (NCT04304638)。该试验的结果可能有助于阐明 EGFR TKI 在局部高级环境中的作用

　　2.ALK重排

　　在局部晚期NSCLC中，ALK 重排的发生率为 2% 至 8%。与野生型相比，放化疗后ALK阳性肿瘤的 PFS较差(6 个月对比12 个月，HR 2.8，95% CI：1.5-5，P=0.003)。基于 ALK TKI 在转移性NSCLC中的疗效，探索这类药物在局部晚期环境中的作用是磕膝盖的。目前，只有 RTOG 3106 (NCT01822496) 随机分配 III 期ALK阳性 NSCLC 患者接受为期三个月的克唑替尼，然后接受 cCT-RT 或仅 cCT-RT。本次试用因应计欠佳而终止。

　　总之，目前的证据不支持在 III 期NSCLC中使用 TKI。然而，放化疗对这些肿瘤(EGFR / ALK)的有限疗效和远处转移的风险支持进一步探索TKI的疗效。具有驱动基因阳性的 III 期 NSCLC 患者的最佳策略值得进一步评估。

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