新版GCP实施后药物临床试验现场核查的关注点及常见问题浅析

　　药物临床试验是药品批准上市的关键环节，其结果是评价药物有效性和安全性的关键依据。药物临床试验现场核查是药品注册研制现场核查的一种，是确保临床试验过程规范与研究结果科学可靠的重要手段，也是药品监管的重要内容之一。研究机构保存的原始记录和源数据是申报资料撰写的源头和基础，原始记录和申报资料保持一致，技术审评才有可评价的基础，现场核查是桥接申报资料和原始记录的关键环节。药品审评中心(CDE)是国家药监局下属的药品技术审评部门，而现场核查通常由食品药品审核查验中心(CFDI)组织实施。CDE审评员在技术审评时往往无法根据申报资料对某项药物临床试验实施过程的真实性和规范性进行判断和评价，而CFDI检查员能看到申报资料以外的合规性和数据可靠性问题。检查员需要结合现场情况客观如实记录发现问题，并分辨可能影响临床试验结果判断的问题。

　　我国实行药品注册现场核查始于2005年8月，原国家食品药品监督管理局印发的《药品注册现场核查及抽样程序与要求》首次确立了以“实地确证”和“原始资料审查”为基本核查方式，对申报资料在真实性和完整性方面的问题提出整顿措施。通过十几年的各方努力，我国药品注册研发质量不断提高，试验过程规范性不断加强。2015年以来，我国围绕着质量和创新两个核心主题推进药品审评审批制度改革，药品注册领域的法律法规文件不断迭代更新。现行药物临床试验现场核查依据为原国家食品药品监督管理总局发布的《药物临床试验数据现场核查要点》(2015年第228号公告)。与现行核查要点相比，新核查要点涵盖内容更系统更全面，在操作层面落实了新版GCP精神，总结和吸取了既往现场核查中的经验，对可能存在的合规性风险进行了警示，有助于提高检查员发现问题的能力，也有助于临床试验参与各方更好地执行GCP规范。笔者结合药物临床试验数据核查工作实际，以现行法规文件和新核查要点为指导，浅析药物临床试验现场核查的关注点及常见问题。

　　临床试验的软硬件与合规性条件

　　一项临床试验的开展首先应该具备临床试验实施的软硬件以及合规性条件。

　　软硬件条件包含仪器设备和研究人员两个方面，现场核查关注这两方面的配置是否支持试验项目实际的实施过程。具体而言，关键仪器要建立使用记录并在使用期间具有校准合格证明文件。在人员方面，常见的问题有研究人员相关培训不充分、相关人员未得到授权等。新核查要点进一步明确，医疗机构的临床检测项目应通过室间质量评价，还特别强调对需要校准的检验仪器、检验项目和对临床检验结果有影响的辅助设备也应定期进行校准。在人员方面有两点新内容，其一强调对受试者的相关医学判断和处理，必须由临床试验所在机构具有执业资格的医护人员执行并记录;其二强调向受试者或其法定代理人解释试验内容并获得知情同意的研究者或指定研究人员，应为经过授权的研究人员，且具备在临床试验所在医院的执业资质。

　　合规性条件包括药物临床试验机构备案、药物临床试验批件、生物等效性试验备案证明或临床试验通知书、合同签署、伦理委员会批件等，现场核查关注上述关键文件实施时间的逻辑合理性和关联性，如一般会关注第一例受试者签署知情同意的时间是否晚于伦理委员会批件批准时间，是否早于根据临床试验方案在筛选期实施的检验项目的采样时间。

　　伦理审查

　　伦理审查的检查主要依据原国家食品药品监督管理局2010年发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》和原国家卫生计生委2016年发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，这两个文件的部分规定要求不完全一致。新版GCP进一步明确伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求。此外，新核查要点充分体现了新版GCP对伦理审查安全性的关注，明确提出伦理委员会对收到安全性信息的处理应建立标准操作规程(SOP)并按规定执行的要求。这部分现场核查关注点包括：
1)会议审查、伦理批件日期、试验方案版本日期等时间线是否合理;
2)委员表决情况、审查结论与批件是否一致;
3)到会委员是否符合法定要求，如委员人数、背景组成、利益冲突回避等;
4)会议审查是否有会议讨论记录;
5)跟踪审查是否符合要求;
6)试验方案、知情同意书、招募方式和信息以及提供给受试者的其他书面资料等是否经伦理委员会审查。在伦理审查的常见问题中，初始会议审查的相关记录和审查结论与伦理批件的一致性和完整性问题发生的频率最高。

临床试验实施过程

1 知情同意书的签署

　　受试者的知情同意书每份必查，包括筛选失败者。现场检查关注以下几个方面：1)签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选例数是否一致、知情同意书签署的内容是否完整、规范;2)知情同意书签署时间是否在筛选检查之前，是否早于伦理批准时间;3)知情同意书的版本、内容与伦理委员会批准的是否一致;4)是否按规定由受试者本人或其法定代理人签署，是否存在他人代签的情况等。

2 受试者筛选入组及方案执行

　　一般试验方案都是经过缜密设计的，临床试验过程需要遵循方案的要求开展。一项临床试验的顺利完成涉及很多关键要素，比如盲态保持、如何随机化分组、服药依从性和剂量调整等。方案违背方面的发现问题比较多，其严重程度需要根据对疗效数据和受试者的影响程度进行综合判定。重大方案违背可能同时对疗效数据和受试者安全造成双重的影响，从而导致不可挽回的伤害或结局，应该尽量避免。现场检查关注方案执行的符合性和一致性，在临床试验的实施方面重点关注两大问题——疗效数据和安全性问题。

经分析总结，可能影响疗效数据的情形有8种：
1)受试者筛选入组时支持性证据不够充分，既往治疗史、用药史和现阶段的情况等相关记录不足以支持其是否符合入排标准;
2)疗效指标可靠性问题，如对需要测量的疗效指标不精准、疗效指标的不合理修改，尤其对主观指标无合理理由的修改或其他数据可靠性问题等;
3)试验用药实际使用情况，如剂量、疗程、给药方式和配制方法等与方案规定的给药方案不符，对疗效评价结果带来影响;
4)重大方案违背，尤其影响统计分析集人群划分的情形;
5)治疗过程中使用了方案规定的禁用药物或治疗;
6)盲法试验存在盲态破坏;
7)影像学替代终点作为主要研究终点时阅片合规性问题，如评估标准、频率和流程等多方面问题影响阅片结果的可靠性;
8)删除个别病例或整个研究中心的病例数据对疗效评价结果带来影响。

　　药物临床试验研究对象是未上市的新药，其安全性有待临床试验去确证。临床试验实施过程中上报的不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)为拟上市药物的不良反应提供依据，AE/SAE的识别、判定、与试验药物的相关性判断是安全性评价的基础。新核查要点明确了对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录，研究者应确保发生AE/SAE的受试者得到及时合理的治疗，体现了对受试者保护的加强。

　　经分析总结，可能影响安全性的情形有7种：
1)瞒报、漏报AE/SAE，包括SAE的界定不合理导致的漏报，SAE报告是否及时，是否按程序报告;
2)瞒报不良反应的严重程度;
3)AE/SAE与用药相关性判断缺乏依据，尤其关注服药后与用药相关性判断为“无关”的情形;
4)以疾病进展或肿瘤进展掩盖AE/SAE;
5)用药结束后未完成出组访视，开始使用新的治疗方案后不再记录药物治疗中出现的AE;
6)重点关注超说明书范畴新的AE，多例实验室检测值异常/进行性升高;7)日记卡未设计AE 记录、合并用药栏，相关信息收集不全面。除了上述内容以外，现场核查还应关注AE是否由具有执业资格的医护人员进行判断和处理，记录是否完善，AE判断标准是否统一，对发生AE的受试者是否进行治疗，是否随访至正常等。

3 临床试验数据记录和报告

　　临床试验的开展依赖并且受限于常规医疗诊疗体系，实际不能完全按药物研发的管理理念去执行。新核查要点对数据记录和报告提出了新的要求，首次提出临床试验原始记录的管理要求，受试者医疗信息应记录在医疗记录中，其他包含试验关键信息的纸质记录应当受控。另外，新核查要点要求以患者为受试者的临床试验，相关医疗记录应当载入门诊或住院病历系统，还对电子病历的使用、计算机化系统的权限管理和稽查轨迹提出明确要求，这些内容与新版GCP第25条“试验的记录和报告”的要求是一致的。这部分的检查主要关注两个方面：一是原始记录与病例报告表、总结报告(或数据库)的一致性;二是试验筛选失败、脱落、中止、退出的病例及其原因与总结报告是否一致。

4 临床试验数据溯源

　　新核查要点对“临床试验数据溯源”从三个不同的维度对临床试验过程中涉及到的病例报告表、检查检验数据、原始记录和总结报告进行一致性核对。现场核查关注3个方面：1)病例报告表中受试者参加临床试验过程信息与试验原始记录及医院信息系统(HIS)的关联性和一致性;2)原始记录、HIS系统中的合并用药(方案规定禁用/非禁用)/治疗的记录与病例报告表、总结报告的一致性;3)病例报告表中的检查数据与检验科、影像科、心电图室等在实验室信息管理系统(LIS)或医学影像存档与通讯系统(PACS)等信息系统中对应的电子数据是否一致。

试验用药品的管理

试验用药品的管理涉及试验用药品的接收、贮存、分发、回收、退还及未使用的处置等各环节，每个环节都由各种记录组成，总体原则是试验用药品运行轨迹应清晰，记录中要体现时间、地点、人物、事件、数量等关键信息。新核查要点明确提出应保留试验用药品的来源证明、检验报告和在GMP条件下生产的证明文件，研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或其他人员管理试验用药品。现场核查一般关注试验用药品质检报告、批号等信息是否与试验方案和总结报告一致，药品运输、保存等过程中温湿度条件是否能达到需求，是否有温湿度记录，是否有“超温”情况，超温的处理是否合适等。在药品使用环节，可以通过查看出入库记录、给药记录和受试者日记卡等方式，核对药物使用量和剩余量的匹配性，并对各项记录的时间逻辑性进行判断。常见问题中受试者日记卡的问题值得关注，现场核查，一般会关注日记卡中记录的试验用药品数量与机构保管的药物发放回收记录是否一致。

生物样本管理与中心实验室

生物样本管理运行轨迹应清晰，从采集、预处理、保存、运送与交接，各项记录要求包含时间、地点、人物、事件、数量等关键要素。在生物样本的处理和保存方面，一般关注临床机构血样采集的操作与方案中规定的采血、预处理和保存条件是否一致，相关内容在记录中的体现，如采集血样后放置的时间、温度、避光、冰浴等实际执行是否与方案规定一致。新核查要点新增了中心实验室的检查内容和要求，要求有关检验项目应通过国家级室间质量评价或其他方法验证其检测结果可靠性等，明确提出中心实验室应建立实验室质量管理体系，建立相关制度确保及时向研究者报告各项实验室检查值，并对待测样品检测和复测提出相关要求。对于血生化、血常规和尿常规等临床检验项目，原则上应通过国家级室间质量评价。对于其他非常规方法，应该通过方法验证确保其检测结果可靠性。采用中心实验室，有利因素是来自不同临床中心样本检测结果具有可比性，但不利之处是其结果有可能向临床中心的反馈不及时，如受试者出现危急值，而检测结果不能及时反馈至研究者，不能对受试者进行适当医学处理。对中心实验室的检查还应关注待测样本检测是否根据方案和SOP要求及时进行检测，复测是否符合实验室相关SOP，检测结果的更正是否合理等。

临床试验数据的采集和管题

　　随着计算机化系统的普及，临床试验数据的采集和管理越来越受到关注。新的核查要点提出了两个新的关注点，一个是数据库锁定的条件和流程是否建立相关的SOP，数据库锁定过程和时间是否有明确的文档记录。另一个关注点是数据处理过程中的数据转换过程要有可见性，数据可溯源。根据最新的药品注册和申报资料要求，申办方需要向CDE提交电子临床试验数据库。现场核查作为CDE审评的技术支撑，主要关注病例报告表中数据的修改是否合理、是否有相关依据支持、数据库锁定过程和时间。对于盲法临床试验，还要关注揭盲时间是否在数据库锁定时间之后。

　　药物临床试验不仅要求申办者应当建立涵盖临床试验全过程的质量管理体系，也要求临床试验机构、研究者严格落实责任，加强质量控制，在研究过程中尽早发现问题，采取有效的纠正预防措施。在新版GCP实施后，药物临床试验现场核查应更加关注药物临床试验各方职责落实、受试者保护等内容，在实践中探索适合我国国情的临床试验检查模式，保证药物临床试验的规范性、临床试验数据可靠性及受试者的安全和权益。